神经母细胞瘤是一种主要发生于交感神经的颅外神经肿瘤，常见于儿童，具有多种遗传学改变。其中，MYCN基因（编码转录因子N-MYC）扩增见于约20%的患者，与高危型神经母细胞瘤患者预后不良密切相关。同时，N-MYC被认为是“无药可靶向”的蛋白质，干预方式十分有限。因此，从遗传学和表观遗传学角度寻找MYCN基因表达的上游调控因子，探索全新的靶向高危型神经母细胞瘤MYCN基因扩增的治疗策略，具有重要的临床意义。
代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。肿瘤细胞通过改变自身代谢状态以适应细胞外微环境，导致NAD+/NADH、α-酮戊二酸、ATP/AMP、乙酰CoA和SAM等细胞代谢产物水平发生异常变化。同时，这些代谢物质又是多种表观遗传学修饰酶类的底物或辅因子。因此，代谢状态异常能够通过表观遗传学机制调控众多基因的表达，从而改变肿瘤细胞的表型。基于上述，从代谢-表观遗传学调控的角度，探寻MYCN基因表达的上游调控因子，可望寻获全新的针对MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗靶点和策略。
2020年2月19日，卞修武院士余时沧教授课题组在《科学-转化医学》杂志（Science Translational Medicine）发表了题为“Inhibition of the ALDH18A1-MYCN positive feedback loop attenuates MYCN-amplified neuroblastoma growth”的论著，发现乙醛脱氢酶家族18 成员A1（Aldehyde dehydrogenase family 18 member A1，ALDH18A1）可调控MYCN基因表达并影响神经母细胞瘤生物学行为。同时，ALDH18A1和MYCN之间存在正反馈调节环路，利用ALDH18A1特异性抑制剂可有效干预该环路，并在小鼠肿瘤模型上体现出良好的治疗学效应。
ALDH18A1是谷氨酸合成脯氨酸的关键酶，可催化谷氨酸磷酸化并还原为吡咯啉-5-羧酸（pyrroline-5-carboxylate，P5C），在谷氨酸代谢中发挥重要作用。该研究通过生物信息学分析发现，ALDH18A1与神经母细胞瘤MYCN基因扩增、临床病理参数以及生存预后密切相关。干预ALDH18A1可显著影响神经母细胞瘤细胞增殖、自我更新和体内成瘤能力。
机制研究发现，ALDH18A1可在转录水平和转录后水平上调控MYCN基因表达。一方面，ALDH18A1通过miR-29b/SP1自调节环路，在转录水平调控MYCN基因表达；另一方面，ALDH18A1可引起miR-29a、miR-29b和miR-193b表达水平发生变化，进而在转录后水平影响MYCN表达。进一步，该研究发现N-MYC可直接作用于ALDH18A1启动子，激活ALDH18A1转录，正向调控ALDH18A1表达。因此，ALDH18A1与MYCN之间存在一个正反馈环路。
鉴于上述，该研究使用计算机模拟和分子对接（Molecular docking），从化合物库中筛选出了ALDH18A1特异性抑制剂YG1702。体外实验提示，YG1702可有效阻断ALDH18A1-MYCN正反馈环路，抑制神经母细胞瘤细胞增殖、自我更新。在小鼠移植瘤模型中，YG1702可减缓MYCN扩增型神经母细胞瘤生长并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。
综上，该研究从肿瘤代谢-表观遗传学的角度揭示了ALDH18A1-MYCN正反馈环路在神经母细胞瘤中的调控作用和分子机制，并为靶向MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗策略提供了理论基础和实验依据，具有潜在的转化应用价值。文章作为“Top Story”被杂志网站Highlight。（撰稿：余时沧，审稿：韩磊）
